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重症肌无力-科普
  作者: 发布日期:2014/5/21 15:11:11  

重症肌无力-科普

    重症肌无力(MG)是一种获得性自身免疫性疾病,以横纹肌收缩无力和易疲劳为特征,休息后可缓解、好转。
    发病机制:重症肌无力患者血中的乙酰胆碱受体抗体与神经肌接头突触后膜上的乙酰胆碱受体结合,导致运动终板上的乙酰胆碱受体数量减少和功能障碍,引起重症肌无力临床症状。大约在85-90%的重症肌无力患者体内可检测到循环的乙酰胆碱受体抗体。神经肌接头处乙酰胆碱传递障碍是由于乙酰胆碱受体抗体与受体结合后:(1)促进乙酰胆碱受体降解过程;(2)在补体的参与下直接破坏受体:(3)直接封闭位于受体上的离子通道引起。有充分的证据表明重症肌无力的发生与个体基因易感性相关,如与多种人类白细胞抗原(HLA)相关。女性,不伴胸腺瘤,且发病年龄在40岁以下者与HLA-B8和DR3相关;老年,男性,不伴胸腺瘤者,且发病年龄在40以上者与HLA-B7和DR2相关。HLA 和Ig重链基因影响对重症肌无力的易感性。胸腺病理活检发现,2/3重症肌无力病人伴有胸腺增生;20-25%病人伴有胸腺瘤。10%左右的病人伴有其他自身免疫性疾病,如甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合症、溃疡性结肠炎、哮喘及多发性硬化等。
    乙酰胆碱受体抗体产生的确切机制至今尚未完全阐明。多数重症肌无力病人伴有胸腺组织结构异常。胸腺病理活检发现,2/3重症肌无力病人伴有胸腺增生;20-25%病人伴有胸腺瘤。胸腺切除对70%以上的重症肌无力病人有效。胸腺在重症肌无力的免疫病因中的作用不完全清楚。目前认为胸腺组织中存在的肌样上皮细胞,呈多核、有横纹和功能上呈可刺激性等特征均与真正的肌细胞一样。用放射自显影和电生理方法显示其表面存在有乙酰胆碱受体。这可能就是胸腺提取物中乙酰胆碱受体的来源。胸腺中异位或定位不典型的肌样细胞可能是在免疫攻击下特别容易受损的原因。当免疫耐受可能终止时,机体就开始产生抗乙酰胆碱受体的自身免疫过程。现今认为,胸腺在病毒感染后可以发生胸腺炎,肌样上皮细胞及其他细胞表面的乙酰胆碱受体可作为一种抗原物质直接作用于巨噬细胞,有抗原呈递作用的巨噬细胞将这些乙酰胆碱受体抗原转送到T淋巴细胞表面而激活T细胞,激活的T细胞将促进B淋巴细胞转化为浆细胞而分泌乙酰胆碱受体抗体。研究证明,胸腺组织中B细胞数量增加。胸腺细胞体外培养也证实,胸腺细胞中有抗体分泌细胞。因此,目前多数学者认为乙酰胆碱受体抗体的产生与胸腺密切相关。胸腺病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样上皮细胞,肌样上皮细胞表面抗原决定簇的抗原性,与骨骼肌细胞表面上的乙酰胆碱受体的抗原性之间有交叉,即由胸腺肌样上皮细胞抗原所产生的抗体,也可抗骨骼肌细胞表面上的乙酰胆碱受体,于是启动自身免疫,引起神经肌接头处乙酰胆碱传递障碍,出现重症肌无力的临床症状。
临床表现 患病率为2-5人/10万人;男女患病之比约为4:6。任何年龄均可发病,平均发病年龄女性为26岁,男性30岁。据报道,在西方国家发病第一高峰在20-30岁之间,第二高峰在50-60岁之间。发病前通常没有诱因,但有时继发于精神刺激、躯体应激、发烧及妊娠等。大部分在前5年之内缓解好转,但死亡病例多数也在前5年之内。病程10年以上者极少死于该病。
    重症肌无力可选择性地累及眼外肌,也可累及全身骨骼肌,但以颅神经支配范围的肌肉受累多于脊神经支配的肌肉。眼睑下垂和眼外肌麻痹引起复视、斜视等为本病最常见症状。临床症状,肌无力的程度,在病程中不断地变化。过度用力活动、细菌或病毒感染、精神刺激、妇女经期或妊娠分娩和用药不当等均可使症状加重。
    眼外肌受累最多见。单或双侧眼睑下垂经常是首发症状,此后因单或双侧眼外肌麻痹出现复视。这种症状在病的早期下午或晚间典型,经一夜休息可好转或消失。首发症状出现后,成年重症肌无力患者渐出现其他肌群受累的症状。例如头面部肌肉受累时,可出现面部表情丧失、咀嚼无力;咽喉部肌肉受累时可出现吞咽困难、饮水呛咳、声音嘶哑、语音不清、语调低沉、鼻音,甚至部分病人因食物及分泌物堵塞呼吸道引起窒息。儿童肌无力者多数局限于眼外肌,极少数累及延髓和全身肌肉。
    若肌无力累及四肢及躯干肌肉,可出现行走、爬楼梯、跑步困难;颈部肌肉受累时出现重症肌无力特有的“头低垂征”;累及呼吸肌时出现轻度或重度呼吸困难。四肢腱反射一般正常或活跃,甚至肌无力已非常严重时腱反射仍正常。部分病人在疾病晚期出现肌肉萎缩。
发病初期症状单纯累及眼肌的占40-50%,累及肢体肌肉的占10%,累及咽喉肌肉的占10%,累及全身肌肉的占40%。一般肌收缩无力可从眼肌扩展到脸面部肌肉及咽喉部肌肉,然后扩展到躯干和四肢肌肉。肌无力累及顺序并不是恒定不变的,如眼肌无力可直接扩展到躯干和四肢肌无力。一般近端肌肉较远端肌肉更容易受累。
肌无力病程,第一年末,多数病人均有眼肌受累,只有16%单纯局限在眼肌。病程的前三年,病情进展较快,约50%死亡病例发生在前三年。
    肌无力危象和胆碱能危象:肌无力危象是由于胆碱酯酶抑制剂用量不足,或神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体不再对乙酰胆碱敏感引起,部分病人在治疗过程中也可因病毒感染、精神刺激等因素诱发肌无力危象。肌无力危象往往不伴有毒蕈碱样作用或不突出。值得注意的是肌无力危象时胆碱酯酶抑制剂过量可转换成胆碱能危象。胆碱能危象通常是由于胆碱酯酶抑制剂过量引起,往往与毒蕈碱样作用相伴。例如,治疗过程中肌无力症状非但不改善,反而进行性加重,甚至出现肌无力危象,同时出现腹部痉孪、肠蠕动明显增强、恶心呕吐、腹泻、瞳孔缩小、口腔气道分泌物增多,汗腺分泌增多及心动过缓等。因此,在治疗过程中,如遇到上述胆碱能过量反应时,或病人对大剂量胆碱酯酶抑制剂反应不佳时,应立即撤药或改用其他治疗方法。肌无力危象和胆碱能危象,两者的鉴别是注射2mg腾喜龙,若肌无力症状明显改善,而不是加重,说明是肌无力危象,反之则相反。病人对胆碱酯酶类药物的耐受性持续数天后消失,此时可考虑酌情从小剂量开始加量使用。
重症肌无力根据其临床表现,目前分类主要有两种,0sserman分类法和 Vincent及Newsom-Davis分类法。 
Osserman分类法主要是依据临床症状的严重性和肌无力分布的范围。
I型:单纯眼肌型,症状单纯局限于眼外肌麻痹。
IIa型:轻度全身型。轻度全身肌无力,有颅神经、肢体和躯干肌无力,但不影响呼吸肌,无明显延髓症状。此型病人对抗胆碱酯酶药物反应良好,死亡率低。
IIb型:中度全身型。有明显的眼睑下垂、复视、构音和吞咽困难及颈肌无力。此型病人对抗胆碱酯酶药物常不敏感,易发生肌无力危象,死亡率相对较高,应予以特别重视。
III型:危象型。常为突然发生,并在6个月内迅速发展。病初出现呼吸肌无力,伴严重的延髓肌、四肢肌和躯干肌无力;对抗胆碱酯酶药物反应极差;非常容易发生肌无力危象,死亡率极高。此型病人胸腺瘤伴发率高。
IV型:晚期严重型。常在I、IIa型数年之后症状加重,出现明显的全身肌无力。此型病人伴发胸腺瘤的机会多。

Vincent和Newsom-Davis分类发是依据起病年龄,以及是否伴有胸腺瘤而定。
I型:重症肌无力合并胸腺瘤,病情严重,乙腺胆碱受体滴度高,与性别及HLA抗原无关。
II型:40岁以前起病,无胸腺瘤,乙酰胆碱受体抗体滴度中等,女性发病率较男性高,且与HLA-A1、HLA-B8及HLA-DRw3抗原相关。
III型:40岁以后起病,无胸腺瘤,乙腺胆碱受体抗体滴度较低,男性发病率高于女性,与HLA-A3,HLA-B7或HLA-DRw2抗原相关。一般合并自身免疫性疾病机率高。
新生儿重症肌无力:在大多数母亲为重症肌无力的婴儿中,可检测到乙酰胆碱受体抗体,但是通常在出生后几小时内,仅有12%的婴儿发生重症肌无力。患儿主要表现为哭泣无力、喂养及呼吸困难,全身及面肌无力和眼睑下垂。母亲重症肌无力的程度与婴儿患病与否无关。其可能机制是从母亲来的乙酰胆碱受体抗体或免疫活性细胞转移到婴儿,造成母亲乙酰胆碱受体抗体损害婴儿神经肌肉接头处乙酰胆碱受体,触发婴儿短暂性自身免疫应答。
诊断:重症肌无力的诊断根据以下几点而定:
(1)典型的病史,临床症状和体征;(2)神经电生理检测神经肌接头处传递功能结果;(3)抗胆碱酯酶药物试验结果;(4)血中乙酰胆碱受体抗体滴度结果。
抗乙酰胆碱酯酶药物试验:简便易行,目前广泛应用于重症肌无力的诊断。静脉注射腾喜龙在几秒内起作用,它的作用仅持续几分钟。的静脉注射药物1-2mg,观察 15秒,如果在30秒内无不良反应,然后注入剩余的8-9mg。评价药物反应,需要客观测试一种或多种症状,如眼睑下垂、眼外肌无力或肢体躯干肌无力的改善程度等。也可用抗胆碱酯酶药物新斯地明,一般皮下注射新斯地明0.5mg至1.0mg,在30分钟左右时起效最大,药效持续2小时左右。部分病人可出现胆碱能负作用,主要包括:肌束震颤、面色潮红、口腔分泌物增多、汗腺分泌增多、肠蠕动加快而腹痛、恶心、呕吐。对有心脏病的病人应慎用,因可引起心动过缓,房室传导阻滞,心博骤停等。这些胆碱能负作用,可用啊托品拮抗。
肌电图 以2-3Hz频率超强度刺激一根运动神经5次,称为重复频率刺激试验,可导致肌肉诱发电位波幅下降10%或更多。如果检查两根或两块以上近端或远端肌肉,几乎所有病人都呈阳性结果。波幅降低是由于神经末梢释放的乙酰胆碱最小释放单位量的减少所致。单纤维肌电图,在一主动肌收缩过程中,可比较同一运动单元内距离相近的肌纤维的动作电位时,重症肌无力病人低波幅和相对长时程的EPP,可引起一些肌纤维的电位间期的异常及动作电位产生间隙性阻滞。
    血清学试验 目前乙酰胆碱受体抗体测定是用放射免疫和酶联免疫方法进行的。放射免疫方法是先用-银环蛇毒素标记乙酰胆碱受体,然后再用其检测乙酰胆碱受体抗体。-银环蛇毒素不可逆地与乙酰胆碱受体-亚单位结合。乙酰胆碱受体抗体阳性率依病情和病程不同,亦不同。一般重、中全身型重症肌无力阳性率最高,95%左右;轻度全身型重症肌无力抗体阳性率约80%;眼肌型阳性率最低,约50%。部分病人病初抗体阴性或滴度低,随着病程延长或病情变化,抗体转为阳性或抗体滴度升高。就总体而言,抗体滴度与病情轻重程度不相吻合。但是,接受血浆置换的病人,随血浆置换次数的增加血中抗体滴度降低,临床症状亦随之改善。

鉴别诊断:
    在临床上重症肌无力常须与周期性麻痹、格林巴利综合征、多发性肌炎、眼咽型肌营养不良症、累及眼外肌或其他脸面肌肉和躯干肌的线粒体肌病、颅内肿瘤、某些药物引起的神经肌肉接头传递障碍、神经衰弱等疾病鉴别。一般经详细询问病史和系统查体,以及必要的实验室检查不难鉴别。
 
   治疗: 
1、抗胆碱酯酶抑制剂:几乎所有的重症肌无力病人都使用胆碱酯酶抑制剂。最常用的有两种,即吡啶斯的明和新斯的明。吡啶斯的明,胆碱能负作用少,作用时间持续长,3-4小时,目前广泛应用于临床;而新斯的明,作用持续时间相对短,一般2小时左右,且胆碱能负作用多,较少应用。
 尽管增加乙酰胆碱酯酶抑制剂剂量,肌无力症状仍进行性加重,并出现呼吸肌麻痹时,表明出现了肌无力或胆碱能危象,可危及生命,应行气管插管或气管切开。
2、胸腺摘除:一般认为在胸腺增生和乙酰胆碱受体抗体滴度高的青年女性患者,进行胸腺摘除效果最佳;胸腺瘤则是手术摘除的绝对指征,因为该瘤经常侵犯纵膈或其它部位。虽然,目前尚无按年龄、性别、抗体滴度及病情严重程度,对胸腺摘除术在重症肌肌无力病情改善程度方面的严格的对比研究,但普遍认为胸腺摘除术能使多数病人的病情缓解、好转,部分病人可痊愈。因此,应提倡早期行胸腺摘除术,特别是胸腺增生和胸腺瘤的病人。
3、糖皮质激素:目前强地松等糖皮质激素广泛用于治疗重症肌无力。治疗效果各家报道不一,但总体有效率在50%以上。 病初,强地松口服剂量,国人60mg左右,隔日一次,顿服;也可在极化液中加入地塞米松15mg静滴,一次/日,10-14日为一疗程。小儿酌减。糖皮质激素治疗肌无力,临床症状明显改善的平均时间为3个月左右。待病情稳定、缓解、好转后,应逐渐减少糖皮质激素用量。
4、免疫抑制剂:经上述治疗效果不佳者,可选用硫唑嘌呤和环磷酰胺。治疗过程中严密监测其负作用。
5、血浆置换:对严重病例或肌无力危象病人特别适用,可在短时间内迅速、有效地改善病人症状,降低病人血浆中乙酰胆碱受体抗体水平。但因其费用昂贵等原因,临床上使用受到一定限制。
6、免疫吸附疗法:免疫吸附疗法是继血浆置换疗法后建立的一种新的疗法。其原理是当重症肌无力病人血通过已经特殊处理的膜时,血中的致病因子乙酰胆碱受体抗体被选择性地吸附到膜上,以此达到驱除血中抗体的目的,而已经“净化了的血”输回病人体内,改善症状。此疗法特别适用于危重病人,尤其是有呼吸肌麻痹的病人,比较安全、有效。
7、大剂量丙种球蛋白:危重病人或出现肌无力危象,或长期使用抗胆碱酯酶药物、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗无效者,可考虑使用大剂量丙种球蛋白。用量100-400mg/kg,或成人每次10-20g静脉滴注。危重病人按上述剂量1次/日,连续用5-6日。